Рассеянный склероз

Эффективность и безопасность препарата ИВЛИЗИ® оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом двойном маскированном исследовании с использованием активного препарата сравнения (терифлуномид). В исследование было включено 338 взрослых пациента с диагнозом рассеянного склероза (в соответствии с критериями МакДональда в модификации 2017 г.), типом течения – рассеянный склероз с обострениями и уровнем инвалидизации по шкале EDSS 0-5,5 включительно, имевший в анамнезе как минимум одно обострение в течение последнего года или как минимум один очаг в головном мозге, накапливающий гадолиний в Т1-режиме или 1 новый очаг в T2 режиме в динамике в течение последнего года. В рамках исследования оценка эффективности препарата ИВЛИЗИ® проводилась на основании показателей МРТ головного мозга; показателей, связанных с обострениями; динамике показателей оценки неврологического дефицита, когнитивных функций и качества жизни по шкалам и тестам.

В процессе исследования были последовательно доказаны гипотезы неменьшей эффективности и превосходства ИВЛИЗИ® относительно препарата сравнения терифлуномида по первичной конечной точке – «Среднегодовая частота обострений (ARR)». Двусторонний 97,5 % доверительный интервал для отношения ARR между группой препарата ИВЛИЗИ® и группой препарата сравнения терифлуномида составил [0,197; 0,774]. Значение верхней границы доверительного интервала меньше 1,000 свидетельствует о статистически значимом различии между исследуемым препаратом и препаратом сравнения в пользу превосходства исследуемого препарата ИВЛИЗИ® (p=0,0021). Результаты оценки среднегодовой частоты обострений за весь период исследования (100 недель) соответствовали результатам оценки первичной конечной точки. Среднегодовая частота обострений в группе ИВЛИЗИ® составила 0,057, в группе терифлуномида – 0,164 с 97,5 % ДИ [0,187; 0,641], р=0,0001. Оценка вторичной конечной точки, которая была представлена долей пациентов со стойким прогрессированием, показала, что препарат ИВЛИЗИ® значительно снижает прогрессирование инвалидизации в сравнении с терифлуномидом. На протяжении 100 недель терапии совокупная доля пациентов со стойким прогрессированием по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) в группе ИВЛИЗИ® была достоверно ниже, чем в группе пациентов получавших терифлуномид и составила 10,7 % по сравнению с 21,3 % соответственно (p=0,0074). В ходе клинического исследования была выявлена положительная динамика МРТ картины головного мозга на фоне терапии ИВЛИЗИ®. На протяжении 100 недель терапии 92,3 % пациентов не имели новых очагов демиелинизации в головном мозге, в том числе накапливающих контраст. Отмечалось также уменьшение объема гипоинтенсивных очагов и снижения количества новых/увеличившихся очагов в Т2WI/FLAIR режимах. Также оценка эффективности проводилась по таким клиническим показателям как время до первого обострения и доля пациентов без подтвержденных обострений. Отношение рисков (HR) для показателя время до первого обострения между группой ИВЛИЗИ® и терифлуномида составило 0,45 [0,25–0,92], таким образом риск развития обострения был в два раза ниже в сравнении с группой терифлуномида. Доля пациентов без обострений в группе ИВЛИЗИ® была выше, чем в группе препарата сравнения: у 88,8 % пациентов из группы ИВЛИЗИ® и у 76,9 % пациентов из группы терифлуномида не было отмечено развития ни одного обострения (0,0086). Среди нежелательных реакций (НР), связанных с исследуемым внутривенным препаратом, по мнению исследователей, по органам и системам на протяжении анализируемого периода наиболее часто (более чем у 5 % пациентов) регистрировались инфузионные реакции, отклонения в лабораторных и инструментальных данных (снижение числа нейтрофилов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов). Отклонения со стороны других органов и систем регистрировались менее, чем у 5 % пациентов. Преимущественно, зарегистрированные НР имели легкую и умеренную степень тяжести (1–2 степени тяжести).

Системная склеродермия

(ССД) Эффективность и безопасность препарата ИВЛИЗИ® у пациентов с ССД оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом клиническом исследовании III фазы BCD-132-5/LIBERIUS. В рамках исследования 154 взрослых пациента и 5 подростков в возрасте 16 лет и старше с диагнозом ССД, установленном в соответствии с критериями ACR/EULAR 2013, получили хотя бы одно введение препарата\плацебо. Для обеспечения возможности объективного контроля динамики состояния, в исследование отбирались пациенты с модифицированным кожным счетом по Rodnan (mRSS) ≥10 и ≤20 баллов. Совершеннолетние участники рандомизировались в группы дивозилимаба или плацебо в соотношении 1:1, несовершеннолетние участники получали только дивозилимаб. Первичной конечной точкой в исследовании было изменение значения mRSS на 48 неделе относительно исходного уровня.

Анализ эффективности терапии у пациентов 18 лет и старше позволил подтвердить превосходство терапии дивозилимабом над плацебо. Скорректированное среднее изменения балла mRSS в группе дивозилимаба составило -5,8 (95 % ДИ: -7,9; -3,8), в группе плацебо – - 2,7 (95 % ДИ: -4,8; -0,7). Разница скорректированных средних составила -3,1 (95 % ДИ: -4,5; - 1,7), p <0,0001, что свидетельствует о превосходстве препарата дивозилимаб над плацебо в отношении кожных проявлений заболевания. Вторичной конечной точкой эффективности было изменение форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ), в литрах относительно исходного значения на 48 неделе. В обеих группах на неделе 48 было отмечено увеличение ФЖЕЛ относительно исходного значения. При этом среднее увеличение ФЖЕЛ было выше в группе дивозилимаба в сравнении с плацебо: 0,148 л (95 % ДИ: -0,003; 0,298) против 0,094 л (95 % ДИ: -0,065; 0,253).

Лечение характеризовалось хорошей переносимостью, профиль безопасности соответствовал таковому для моноклональных антител против CD20. Среди НР, связанных с проводимой терапией по мнению исследователей, на протяжении анализируемого периода наиболее часто (более чем у 5 % пациентов, в порядке убывания частоты) регистрировались инфузионные реакции и снижение числа лимфоцитов.

Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ)

Эффективность и безопасность препарата ИВЛИЗИ® у пациентов с ЗСОНМ изучалась в многоцентровом открытом клиническом исследовании III фазы BCD-132-6/AQUARELLE.

В исследование было включено 105 взрослых пациентов (84,8 % женщин, медиана возраста 47,0 лет) с диагнозом ЗСОНМ, установленным по критериям 2015 года. Международной группы по диагностике ЗСОНМ, с наличием как минимум одного задокументированного обострения в течение 12 месяцев или двух задокументированных обострений в течение 24 месяцев до включения в исследование, общим баллом по шкале EDSS ≤7. В качестве первичной конечной точки в исследовании оценивали среднегодовую частоту подтвержденных обострений (ARR) через 6 месяцев после включения в исследование последнего пациента. Для анализа первичной конечной точки данные по среднегодовой частоте обострений (ARR) сравнивали с историческим контролем, в качестве которого была использована группа плацебо из исследования N-MOmentum (клиническое исследование, в рамках которого оценивалась эффективность препарата моноклонального антитела анти- CD19 инебилизумаба в сравнении с плацебо у пациентов с ЗСОНМ). В соответствии с полученными результатами, верхняя граница 90 % ДИ была ниже границы превосходства 1: отношение ARR между препаратом дивозилимаб и плацебо N-MOmentum (RatioARR после взвешивания) составило 0,172 (0,112–0,267)), что демонстрирует преимущество дивозилимаба над историческим контролем. В течение оцениваемого периода обострения отсутствовали у подавляющего числа пациентов, получавших терапию дивозилимаб: доля пациентов без обострений составила 95/105 (90,5 %), доля пациентов без подтвержденных обострений составила 99/105 (94,3 %). Ни у одно пациента не было зарегистрировано двух и более обострений. Наиболее частыми (более чем у 5 % пациентов) НР, зарегистрированными при применении дивозилимаба, были снижение числа лимфоцитов, снижение числа нейтрофилов, инфузионные реакции, а также снижение числа лейкоцитов. Большинство НР были легкой и средней степени тяжести.

Дети

В подростковой популяции пациентов, получавших терапию дивозилимабом в течение 24 недель исследования, на фоне благоприятного профиля безопасности и низкой иммуногенности отмечалось улучшение клинического течения ССД. Безопасность и эффективность применения препарата ИВЛИЗИ® при РС и ЗСОНМ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Иммуногенность

У пациентов с РС исследование иммуногенности не выявило формирования связывающих антител после первой внутривенной инфузии исследуемого препарата ни у одного из участников, в связи с чем анализ на наличие нейтрализующих антител у данных пациентов не выполнялся. У 4 (5,3 %) пациентов с ССД, получавших дивозилимаб, выявлены связывающие антитела, нейтрализующие антитела не выявлены. У 12 (11,5 %) пациентов с ЗСОНМ, получавших дивозилимаб, были обнаружены связывающие антитела, нейтрализующие антитела выявлены у 4 (3,8 %) пациентов, влияния выявленных НАТ на параметры эффективности (обострения) не отмечено. При этом у части пациентов с ЗСОНМ антитела выявляли до начала терапии препаратом дивозилимаб, что в большинстве случаев можно было связать с зарегистрированным применением другого препарата моноклонального антитела анти-CD20 до включения в исследование.

Лечение аутоиммунных заболеваний