Даратумиа

Даратумумаб относится к классу моноклональных антител — таргетных молекул, способных прицельно распознавать и атаковать опухолевые клетки. Его мишень — белок CD38, экспрессируемый на поверхности клеток множественной миеломы. Связываясь с этим белком, препарат запускает цепь иммунных реакций, приводящих к разрушению злокачественных клеток. Даратумумаб применяется как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии, повышая эффективность лечения и снижая общую токсическую нагрузку на пациента. Эффективность, биологическая взаимозаменяемость и сопоставимость с оригинальным препаратом подтверждены результатами доклинических исследований и многоцентровых сравнительных исследований I и III фазы.

Даратумиа, 20 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Каждый флакон с 5 мл препарата содержит 100 мг даратумумаба. Каждый флакон с 20 мл препарата содержит 400 мг даратумумаба.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до желтого, коричневого или коричневато-желтого оттенка, практически свободная от видимых частиц.

• Препарат Даратумиа в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
• Препарат Даратумиа в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
• Препарат Даратумиа в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии.
• Препарат Даратумиа показан в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.
• Препарат Даратумиа в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от одной до трех линий предшествующей терапии.

Фаза I

Двойное слепое сравнительное рандомизированное клиническое исследование фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и иммуногенности препаратов BCD-264 и Дарзалекс® при однократной внутривенной инфузии здоровым субъектам.

Цель исследования. Установить сопоставимость фармакокинетики и сходства профилей безопасности, иммуногенности и фармакодинамики препаратов BCD-264 и Дарзалекс при однократной внутривенной (в/в) инфузии здоровым субъектам.

Доверительные интервалы для отношений геометрических средних (T/R) параметров ФК AUC_0-∞, AUC_0-t и C_max.

Так как полученные границы для отношения геометрических средних значений AUC_0-∞ находятся в пределах допустимого интервала 80,00–125,00%, эквивалентность ФК препаратов BCD-264 и Дарзалекс считается доказанной (в соответствии с Правилами проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС и руководством EMA/CHMP/BMWP/403543/2010).

Показатели ФК С_max и AUC_0-t также находятся в пределах допустимого интервала 80,00–125,00%.

Биоэквивалентность подтверждена. BCD-264 и Дарзалекс продемонстрировали сопоставимый фармакодинамический профиль.

Исследование иммуногенности выявило образование связывающих антител у 2/72 (2,8%) субъектов к группе BCD-264 5/71 (7,0%) субъектов к группе Дарзалекс, образования нейтрализующих антител не было выявлено ни у одного из субъектов.

Введение препарата переносилось субъектами удовлетворительно. Профиль нежелательных реакций и степень тяжести были сопоставимы между группами. Наиболее часто (≥5%) в обеих группах регистрировались инфузионные реакции, лейкоцитоз, нейтрофилия, анемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина в крови, лейкопения, повышение уровня билирубина в крови, лейкопения, повышение уровня холестерина в крови, нейтропения.

Все НЯ имели 1-2 степень тяжести, большинство не требовали медицинского вмешательства и разрешились.НЯ 3 и более степени тяжести по CTCAE 5.0, а также НЯ, отвечающие критериям серьезности, зарегистрированы не были.

Все зарегистрированные инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести и завершились в течение суток.

Таким образом, профили безопасности исследуемых препаратов были удовлетворительными и сопоставимы между группами.

Фаза III BCD-264-2/DARVIVA

Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов BCD-264 и Дарзалекс® в монотерапии у субъектов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой.

Представлен анализ данных соответственно конечным точкам для оценки эффективности, безопасности, фармакокинетики и иммуногенности препарата BCD-264 и препарата Дарзалекс у субъектов через 24 недели лечения (период слепой терапии). В анализ включены данные первых 252 рандомизированных субъектов.

Первичная конечная точка эффективности:

• Общая частота ответа (как минимум частичный ответ, PR) по критериям IMWG (международная группа по изучению миеломы.

Вторичные конечные точки эффективности:

• Частота строгого полного ответа (sCR) по критериям IMWG;
• Частота полного ответа (CR) по критериям IMWG;
• Частота очень хорошего частичного ответа (VGPR) по критериям IMWG;
• Длительность ответа на терапию;
• Выживаемость без прогрессирования;
• Время до прогрессирования;
• Время до развития ответа;
• Общая выживаемость.

В обеих группах субъекты получают даратумумаб в режиме монотерапии. В период слепой терапии субъекты получили терапию BCD-264 или Дарзалекс в соответствии с группой, в которую они рандомизированы.

Даратумумаб вводится еженедельно в/в в течение первых 8 недель (циклы 1 и 2), затем 1 раз в 2 недели в течение 16 недель (циклы 3, 4, 5 и 6). Общая продолжительность периода слепой терапии – 6 циклов. Начиная со дня 1 цикла 7, субъекты переходят в период открытой терапии и получают препарат BCD-264 в открытом режиме 1 раз в 4 недели вне зависимости от группы, в которую они были рандомизированы. Продолжительность открытой терапии составляет до 20 циклов (циклы 7–26).

Рандомизировано/Получили терапию: 252/252

В группе 1: 127

В группе 2: 125

Анализ первичной конечной точки (ОЧО по критериям IMWG), выполненный в популяции ITT, доказывает гипотезу не меньшей эффективности BCD-264 по показателю ОЧО через 24 недели лечения по критериям IMWG в сравнении с препаратом Дарзалекс.

Была продемонстрирована также сопоставимость препаратов BCD 264 и Дарзалекс по всем вторичным конечным точкам эффективности: частоте VGPR, длительности ответа на терапию (DOR) у субъектов с VGPR и PR, выживаемости без прогрессирования (PFS), времени до прогрессирования (TTP), времени до развития ответа (TTR) и общей выживаемости (OS). За 24 недели лечения ни один из субъектов не достиг полного ответа, поэтому частота sCR и CR была равна нулю в обеих группах.

В анализ безопасности было включено 252 субъекта (127 в группе 1 и 125 в группе 2), экспозиция даратумумаба была сопоставима между группами.

Группы терапии были сопоставимы по профилю безопасности, включая частоту НЯ и НР. Среди тяжелых НЯ и НР (≥3 степени тяжести по СТСАЕ v.5.0) большинство событий были представлены НЯ и НР 3 степени тяжести. В ходе анализируемого периода СНР были зарегистрированы у 7,1% (9/127) субъектов в Группе 1 и 12% (15/125) субъектов в Группе 2.

В целом профиль зарегистрированных в рамках настоящего клинического исследования НР соответствовал профилю НР оригинального (референтного) препарата, представленному в общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) Дарзалекс. Наиболее частыми нежелательными реакциями (предпочтительный термин у ≥5% субъектов), зарегистрированными в рамках данного исследования являются нарушения со стороны крови и лимфатической системы (лейкопения, нейтропения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения), инфузионные реакции, инфекции и инвазии (пневмония).