Новотакс - официальный сайт производителя ЗАО Биокад

Новотакс® (доцетаксел) - Препарат группы таксанов, применяемый в терапии рака молочной железы, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого

Новотакс® (доцетаксел)
Новотакс® (доцетаксел)

Торговое наименование

Новотакс

Международное непатентованное наименование (МНН)

доцетаксел

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит

Действующее вещество: доцетаксел безводный - 20 мг;

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 540 мг, этанол безводный - 395 мг.

Описание

Прозрачный маслянистый раствор, от светло-желтого до коричневато-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, алкалоид.

Код АТХ

L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин., 36 мин. и 11,1 ч, соответственно. После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме (Сmax) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг•ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 часов выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспататаминотрансферазы (ACT) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmax, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Новотакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

  • операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

· операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первично химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет).

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Новотакс® в комбинации с трастузумабом (схема AC-TH)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Новотакс)

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ

· местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Новотакс® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии);

· метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Новотакс® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);

· местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффек- тивности предшествующей химиотерапии, включавшей антрацикли- ны или алкилирующие средства (препарат Новотакс® в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Новотакс® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

· Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Новотакс® в монотерапии).

· Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином, препарат Новотакс® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

· Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Новотакс® в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

· Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Новотакс® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

· Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

· Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

  • Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80.
  • Исходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл.
  • Выраженные нарушения функции печени.
  • Беременность и период кормления грудью.
  • Детский возраст до 18 лет.
  • При применении препарата Новотакс® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью

Применять с осторожностью при одновременном использовании с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома Р450-3А, или метаболизирующимися с помощью изоферментов цитохрома Р450-3А, такими как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, интраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир) (см. раздел «Возможные лекарственные взаимодействия»).

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Новотакс® противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Новотакс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным, получающим препарат Новотакс® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Новотакс®. У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Новотакс®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Новотакс® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее

«Коррекция режима дозирования»).

Адъювантная терапия операбельного РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 в сочетании с анти- HER 2 терапией

По схеме AC-TH:

- AC (циклы 1-4): доксорубицин (A) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (C) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.

- TH (циклы 5-8): доцетаксел (T) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (H), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой: цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла AC): день 1 трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза), день 2 доцетаксел 100 мг/м2,

день 8 и 15 – трастузумаб 2 мг/кг. Циклы 6-8: день 1 доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг, день 8 и 15 – трастузумаб 2 мг/кг. Через 3 недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Новотакс®:

  • AC (циклы 1-4): доксорубицин (A) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (C) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
  • T (циклы 5-8): доцетаксел (T) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2.

Для комбинации препарата Новотакс® плюс трастузумаб рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе применения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина 75 мг/м2 в течение 30-60 минут или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 минут.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 раз в три недели. Преднизон или преднизолон применяют длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. раздел «Коррекция режима дозирования») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику инфекций, вызванных нейтропенией. Все пациенты, получавшие содержащие доцетаксел схемы лечения, профилактически получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Новотакс®, концентрат для приготовления раствора для инфузий (20 мг/1 мл) в формах выпуска в одном флаконе НЕЛЬЗЯ применять для одной внутривенной инфузии, вместе с формами выпуска препарата Новотакс® в двух флаконах (концентрат и растворитель).

Препарат Новотакс®, концентрат для приготовления раствора для инфузий (20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл, 80 мг/4 мл, 100 мг/5 мл, 120 мг/мл, 140 мг/7 мл и

160 мг/8 мл) в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон препарата предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если препарат хранился в холодильнике, перед его использованием для приготовления раствора для инфузий, требуемое количество флаконов с препаратом Новотакс® необходимо в течение 5 минут выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С).

Необходимый объем концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Новотакс® в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекают из флаконов с помощью одного градуированного шприца и вводят в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии с тем, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещения. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2 – 8°С в емкости не из ПВХ. Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Новотакс®, 20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл, 80 мг/4 мл, 100 мг/5 мл, 120 мг/6 мл, 140 мг/7 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузии необходимо рассматривать перед введением. При наличии осадка и любых других включений вводить раствор не разрешается, и он подлежит уничтожению.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Коррекция режима дозирования

Общие принципы

Препарат Новотакс® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м2, лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Новотакс® для лечения РМЖ Адъювантная терапия рака молочной железы

Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Новотакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфами- дом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Новотакс® до 60 мг/м2. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м2.

Препарат Новотакс® в химиотерапевтической схеме AC - T

При операбельном и местно-распространенном раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадювантной терапии по схеме AC-T необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Новотакс® должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.

Препарат Новотакс® в комбинации с анти- HER 2 терапией

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Следует учитывать риск, ассоциированный с нейтропенией, руководствоваться общепринятыми рекомендациями и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу доцетаксела в следует снижать со 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Препарат Новотакс® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Новотакс® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина. При применении препарата Новотакс® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к нача- лу следующего цикла Новотакс®/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Новотакс® возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Новотакс® должно быть прекращено.

Препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2.

Для коррекции дозы цисплатина или карбоплатина см. инструкции по применению данных препаратов.

Комбинированная терапия, включающая препарат Новотакс® при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2.

Для коррекции дозы цисплатина или карбоплатина см. инструкции по применению данных препаратов.

Препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или вызванная нейтропенией инфекция, дозу препарата Новотакс® следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Новотакс® с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Новотакс® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов

>1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность

Коррекция режима дозирования

Диарея

3 степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Новотакс® на 20%.

Диарея

4 степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозы препарата Новотакс® и ФУ на 20%

Повторный эпизод: прекратить лечение.

Стоматит/ мукозит 3 степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20%

Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах.

Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Новотакс® на 20%

Стоматит/ мукозит

4 степени тяжести

Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах

Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Новотакс® на 20%.

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла химиотерапии).

Применение у особых групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена

эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации доцетаксела с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м2, у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT

>1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГП, рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2. У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом при лечении больных раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени.

Побочное действие

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1 и < 10%; нечасто ≥ 0,1 и < 1%; редко ≥ 0,01 и < 0,1%; очень редко < 0,01%, неизвестная частота (определить частоту встречаемости НПР по имеющимся данным не представляется возможным).

Монотерапия доцетакселом (75 мг/м2 и 100 мг/м2)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (<500 клеток/мкл) также составляет 7 дней. Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто

Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения

<100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией

<50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл).

Нечасто

Тяжелая тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии доцетаксела и бывают легко или умеренно выраженными (гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто

Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто

Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом (потерей ногтей со стороны свободного края ногтя).

Алопеция.

Часто

Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.

Нечасто

Тяжелая алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто

Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в эпигастрии, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Повышение сывороточной активности ACT, AJIT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто

Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести);

Нечасто

Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Нарушения со стороны сердца

Часто

Нарушения сердечного ритма.

Нечасто

Сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка.

Часто

Тяжелая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Миалгия. Часто Артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Задержка жидкости; сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата).

Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигоурии или снижения артериального давления.

Часто

Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены. Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Тяжелые формы задержки жидкости

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м2, медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м2, а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, и без проведения премедикации - 489,7 мг/м2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Доцетаксел в комбинации с другими препаратами

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; артериальной гипотензии; нарушений ритма; повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия, миелодиспластический синдром.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-ки- шечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, перифериче- ская нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение веса. По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию доцетаксела с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию доцетаксела с трастузумабом (по сравнению с монотерапией доцетакселом) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предваритель- но получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боль в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Доцетаксел в схеме AC -ТН (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением доцетаксела с трастузумабом)

Применение таких комбинаций по сравнению с монотерапией доцетакселом сопровождалась увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая 3-4 степени тяжести, тошнота, в том числе 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения частоты фебрильной нейтропении. Реже встречались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно зарегистрированы бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация доцетаксела с цисплатином или карбоплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая анорексию 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении цисплатина); реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная нейропатии; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация доцетаксела с преднизолоном или преднизоном

При применении доцетаксела в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией доцетакселом значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов, таких как: анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность.

Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при пострегистрационном применении препаратов доцетаксела

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко

Острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром, связываемые с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гема- тологических побочных реакциях.

Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы Редко

Анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Нарушения со стороны нервной системы Редко

Судороги или преходящие потери сознания, иногда развившиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Нарушения со стороны органа зрения Редко

Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него)

Очень редко

Случаи обструкции слезного канала, приводящей к его разрыву.

Редко

Преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии. У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулярной области.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Редко

Ототоксическое действие препарата, нарушения слуха и/или потеря слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Редко

Случаи венозных тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко

Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационной пневмонии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Редко

Дегидратация, как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Редко

Случаи развития гепатита, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко

Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, а также многоформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания. Сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк.

Общие расстройства и нарушения в месте введения Редко

Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области; отек легких.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Передозировка

Симптомы

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение

В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости - симптоматическая терапия

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома Р450-3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома Р 450-3А, таких как циклоспорин, герфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, интраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) следует соблюдать осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроевая кислота, не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови.

Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Нейтропения

Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у пациентов, получающих терапию препаратом Новотакс®. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Новотакс® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Новотакс® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью введение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.

Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Новотакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием больных, полу чающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Новотакс® и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Новотакс®.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Новотакс®. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы >6 ВГН, препарат Новотакс® применять не рекомендуется.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с анти-HER2 терапией, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение доцетакселом в комбинации анти-HER2 терапией, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность.

Более подробно см. инструкцию по применению соответствующих анти-HER2 препаратов.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими такса- нами, сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, срочно должны пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капе- цитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР. Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на >10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на >10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Новотакс®.

Содержание этанола

В препарате Новотакс® во флаконе с 20 мг/1,0 мл концентрата содержится этанола безводного 0,395 г, во флаконе с 40 мг/2,0 мл концентрата – 0,790 г, во флаконе с 80 мг/4,0 мл концентрата – 1,580 г, во флаконе с 120 мг/6,0 мл концентрата – 1,975 г, во флаконе с 140 мг/7,0 мл концентрата – 2,370 г, во флаконе с 160 мг/8,0 мл концентрата – 2,765 г. Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при применении

Препарат Новотакс® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Новотакс® или инфузионный раствор препарата Новотакс® попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Новотакс® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция. Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижения полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому, проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных, достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует в любой момент, необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией. Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не было завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. У больных раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 назначается трастузумаб до одного года.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Новотакс® управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

По 1,0, 2,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 или 8,0 мл препарата Новотакс® во флаконы бесцветного нейтрального стекла, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой колпачками алюминиевыми.

По 1 флакону (по 1,0 или 2,0 мл препарата) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

По 1 контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению в пачку из картона.

По 1 флакону (по 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 или 8,0 мл препарата) с инструкцией по применению в пачку из картона.

Срок годности

Для фасовок по 1 мл и 2 мл – 2 года. Для фасовок по 4 мл, 5 мл, 6 мл, 7 мл и 8 мл – 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре от 2 до 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.