Гертикад (Трастузумаб)

Гертикад® (трастузумаб) - Первый отечественный биоаналог лекарственного препарата трастузумаб, моноклональное антитело. Применяется в терапии рака молочной железы и рака желудка с гиперэкспрессией HER2

Гертикад® (трастузумаб)
Гертикад® (трастузумаб)
Описание препарата Гертикад ® - гуманизированное моноклональное антитело (IgG1), которое
избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора
роста человека 2 типа (HER2). Препарат Гертикад® блокирует пролиферацию опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2.
Формы выпуска Флаконы:
150 мг
440 мг.
Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Показания к применению Рак молочной железы:
• Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2;
• Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2.

Распространенный рак желудка:
• Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода
с опухолевой гиперэкспрессией HER2.
МНН Трастузумаб.
Клинические исследования Терапевтическая эквивалентность препаратов Гертикад® и Герцептин® была доказана в рандомизированном исследовании I-III фазы

Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное, проводимое
в два этапа клиническое исследование фармакокинетики, эффективности и безопасности препарата Гертикад® (BIOCAD) по сравнению с препаратом Герцептин® (Roche) у больных HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.

Дизайн исследования I-III фазы биоаналога трастузумаба был разработан в соответствии с требованиями российского законодательство и с учетом рекомендаций ведущих международных регуляторов (ЕМА, FDA).
рис.1

Обе группы были сопоставимы по основным характеристикам заболевания, а также по демографическим характеристикам. У всех больных был поставлен диагноз рак молочной железы с экспрессией HER2 (2+ или 3+), у большинства выявлено метастатическое поражение двух и более органов (основной локализацией метастазов были печень, легкие и плевра, лимфатические узлы и кости).


рис.2

Исследование проводилось в два этапа.
Целью I этапа - сравнение фармакокинетеки и профиля безопасности после однократного применения препарата Гертикад® и препарата Герцептин® у ограниченного числа больных. В качестве первичной конечной точки для анализа фармакокинетики была выбрана AUC0-504 после однократного введения препарата [площадь под кривой «концентрация–время» от момента введения препарата до последней точки забора крови для анализа на фармакокинетику (504 ч)].

Целью II этапа - подтверждение не меньшей эффективности препарата Гертикад® по отношению к препарату Герцептин® и сравнение их безопасности, иммуногенности и фармакокинетики.

Конечные точки для анализа эффективности:
- Первичная конечная точка - общая частота ответов (частота полных ответов + частота частичных ответов) после получения до 6 циклов терапии
- Вторичная конечная точка - частота полных ответов; частота частичных ответов; частота стабилизации опухолевого процесса; частота прогрессирования заболевания

Конечные точки для анализа безопасности:
- Первичная конечная точка - частота нежелательных явлений (НЯ)
- Вторичная конечная точка - частота отмены лечения вследствие развития НЯ; относительное число (%) циклов химиотерапии, отложенных вследствие развития НЯ; иммуногенность исследуемых препаратов

Конечные точки для анализа фармакокинетик:
- Первичная конечная точка - площадь под фармакокинетической кривой трастузумаба после однократного применения (AUC0-504)
- Вторичная конечная точка - Ctrough (изменение минимальной сывороточной концентрации трастузумаба на протяжении 6 циклов терапии); Сmax (максимальная сывороточная концентрация); Тmaх (время достижения максимальной сывороточной концентрации); T1/2 (период полувыведения) трастузумаба после однократного применения

Анализ фармакокинетики проводился после 1-го введения препарата, после 6-го введения, а также перед каждым введением для определения минимальной суточной концентрации трастузумаба в крови.

Результаты:


рис.3

Проведенные исследования эффективности, безопасности и фармакокинетики продемонстрировали отсутствие различий между группами бионалогов и оригинальных препаратов.
Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эквивалентности препаратов Гертикад® и Герцептин®.
Важная информация Биоаналог - это лекарственный препарат биологической природы, свойства которого аналогичны свойствам оригинального биологического препарата.
Компания BIOCAD производит и осуществляет разработку биоаналогов в полном соответствии с требованиями российского законодательства и международных регуляторных агентств (EMA, FDA).

Торговое наименование

Гертикад®.

Международное непатентованное название(МНН)

Трастузумаб.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – моноклональные антитела.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 или 440 мг.

По 150 или 440 мг трастузумаба во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками. По 1 флакону с препаратом (в дозировке 440 мг) и 1 флакону с бактериостатической водой для инъекций в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 1 флакону с препаратом (в дозировке 150 мг) с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Состав

1 флакон 150 мг содержит:

действующее вещество: трастузумаб 150,0 мг,

вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 3,4 мг,

гистидин 2,2 мг, трегалозы дигидрат 330,0 мг, полисорбат-20 0,6 мг.

1 флакон 440 мг содержит:

действующее вещество: трастузумаб 440,0 мг,

вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 9,9 мг, гистидин 6,4 мг, трегалозы дигидрат 968,0 мг, полисорбат-20 1,8 мг.

Растворитель для препарата Гертикад®: бактериостатическая вода для инъекций (поставляется в комплекте с препаратом в дозировке 440 мг), состав на 1 мл: бензиловый спирт 11,0 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

Порошок или пористая масса от белого до светло-желтого цвета. Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Растворитель для препарата Гертикад® (бактериостатическая вода для инъекций) — прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Протоонкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.

Общая частота выявления HER2-положительного статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% ИГХ (метод иммуно-гистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+ / FISH+ (метод гибридизации in situ) или 22,1% при применении более широкого определения ИГХ3+ или FISH+. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7,0% пациентов, получавших препарат внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно).

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении.

Данные по иммуногенности при применении препарата трастузумаб для лечения рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим РМЖ (мРМЖ) и ранними стадиями РМЖ, а также у больных распространенным раком желудка. Специальных исследований по изучению межлекарственного взаимодействия не проводилось.

Рак молочной железы

При введении препарата в виде коротких внутривенных инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика носила нелинейный характер. При увеличении дозы клиренс препарата снижался.

Период полувыведения

Период полувыведения составляет 28-38 дней, следовательно, период выведения после отмены препарата - до 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния

Равновесное состояние должно быть достигнуто примерно через 27 недель. При использовании популяционного фармакокинетического метода (двухкамерная модель, модель-зависимый анализ) оценки данных исследований I фазы, II фазы и III фазы при метастатическом РМЖ медиана ожидаемой площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии через 3 недели составила 1677 мг•сутки/л после введения 3 доз (2 мг/кг) еженедельно и 1793 мг•сутки/л при введении через 3 недели в дозе 6 мг/кг. Рассчитанные медианы максимальной концентрации (Cmax) составили 104 мг/л и 189 мг/л, а минимальной концентрации (Cmin) – 64,9 мг/л и 47,3 мг/л, соответственно.

Средняя Cmin в равновесном состоянии на день 21 цикла 18 (последнего цикла при продолжительности лечения 1 год) составила 68,9 мкг/мл, а Cmax – 225 мкг/мл у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем в поддерживающей 6 мг/кг, через 3 недели, и были сравнимы с таковыми у больных с мРМЖ.

Клиренс

Типичный клиренс трастузумаба (для пациента с массой тела 68 кг) составил 0,241 л/сутки.

Объем распределения

Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) составлял 3,02 л, в периферической (Vp) – 2,68 л для типичного пациента.

Циркулирующий внеклеточный домен HER 2- рецептора («слущивающийся» с клетки антиген)

В сыворотке крови некоторых пациентов с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген). У 64% обследованных пациентов в исходных образцах сыворотки обнаружен «слущивающийся» с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациенты, имевшие высокий уровень концентрации «слущивающегося» с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую Cmin. Однако у большинства пациентов с повышенным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 неделе. Значимой связи между исходным уровнем «слущиваю- щегося» с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.

Распространенный рак желудка

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся нелинейный двухкамерный популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы.

Наблюдавшиеся уровни концентрации трастузумаба в сыворотке крови были ниже, таким образом, обнаружено, что общий клиренс препарата у пациентов с распространенным раком желудка выше, чем у пациентов с РМЖ, получающих трастузумаб в той же дозе. Причина этого неизвестна.

При высоких концентрациях общий клиренс носит преимущественно линейный характер, а период полувыведения составляет около 26 дней.

Медиана предполагаемого показателя AUC (в равновесном состоянии в течение 3 недельного периода) составляет 1213 мг•сутки/л, медиана Cmax в равновесном состоянии – 132 мг/л, медиана Cmin – 27,6 мг/л.

Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствуют.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания к применению

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе. Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией трастузумабом, при местно-распространенном (включая воспа- лительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превы- шает 2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, любому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, или белку мыши.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

С осторожностью

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недос- таточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/ циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гертикад® и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Гертикад®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей (см. также раздел

«Противопоказания»).

Неизвестно, влияет ли Гертикад® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Период грудного вскармливания

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Гертикад® (см. также раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Гертикад® является обязательным.

Лечение препаратом Гертикад® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии, а препарат должен вводиться медицинским персоналом.

Гертикад® в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Внимание!

Гертикад® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Гертикад® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Гертикада® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению концентрата для приготовления раствора для инфузии

Содержимое флакона со 440 мг препарата Гертикад® растворяют в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Содержимое флакона со 150 мг препарата Гертикад® растворяют в 7,2 мл стерильной воды для инъекций.

Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.

1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Гертикад® или 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 150 мг препарата Гертикад®, соответственно, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.

Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями.

Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Концентрат раствора препарата Гертикад®, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить.

Не замораживать!

В качестве растворителя препарата Гертикад® 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Определить объем раствора:

- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем(мл)= масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая) 21(мг/мл,концентрация приготовленного раствора)

- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Объем(мл)= масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая) 21(мг/мл,концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Инструкции по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения препарата Гертикад® необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии.

В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Гертикад®.

Метастатический рак молочной железы

Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Альтернативное введение - через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом

Паклитаксел или доцетаксел могут вводиться на следующий день после введения препарата Гертикад®

(рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после введения препарата Гертикад®, если при предшествовавшем введении препарат Гертикад® переносился хорошо.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

Гертикад® и анастрозол могут вводиться в день 1. Ограничений по времени введения трастузумаба и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранние стадии рака молочной железы

Еженедельное введение

При еженедельном введении, Гертикад® вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее в поддерживающей 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Введение через 3 недели

При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии).

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Применение трастузумаба при ранних стадиях рака молочной железы изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам, описанным ниже:

Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

Трастузумаб может вводиться согласно еженедельной схеме во время химиотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю).

В дальнейшем монотерапия трастузумабом может проводиться согласно еженедельной схеме или согласно введению через 3 недели. Общая продолжительность терапии трастузумабом от момента первого введения составляет 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если паклитаксел, доцетаксел и трастузумаб должны вводиться в один день, то паклитаксел, доцетаксел, как правило, вводятся первыми.

Применение в комбинации с доцетакселом и карбоплатином.

Трастузумаб совместно с химиотерапией вводится согласно еженедельной схеме (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). После химиотерапии монотерапия трастузумабом продолжается согласно введению через 3 недели. Если доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб должны вводиться в один день, то первым вводится доцетаксел, за которым следует карбоплатин, далее трастузумаб.

Способ применения и дозы химиопрепаратов см. в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов и практических рекомендациях по лечению рака молочной железы.

Неоадъювантная - адъювантная терапия

Трастузумаб вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерапией (10 циклов):

доксорубицин 60 мг/м2 и паклитаксел 150 мг/м2, каждые 3 недели, в течение 3 циклов;

далее паклитаксел 175 мг/м2, каждые 3 недели, в течение 4 циклов;

далее циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в день 1 и 8, каждые 4 недели, в течение 3 циклов.

После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия трастузумабом продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии трастузумабом составила 1 год.

Распространенный рак желудка

Введение через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка Продолжительность терапии

Лечение трастузумабом у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию трастузумабом в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение трастузумабом пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.

Пропуск в плановом введении

Если пропуск в плановом введении Гертикад® составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с ранее установленным графиком.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу препарата Гертикад® (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела) в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).

Коррекция режима дозирования

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Гертикад® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела и других таксанов или ингибиторов ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Гертикад®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Снижение дозы препарата Гертикад® у больных пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменение дозы препарата Гертикад® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.

Побочное действие

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании трастузумаба, являются: дисфункция сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении трастузумаба как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинго- вом использовании.

Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции, назофарингит; часто – фарингит, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто – сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно – прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно – гипопротромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствитель- ности; неизвестно – анафилактические реакции†, анафилактический шок†.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто – снижение массы тела, анорексия; неизвестно – гиперкалиемия.

Нарушения психики: очень часто – бессонница; часто – тревога, депрессия, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); тремор1, головокружение, головные боли; часто – периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко – парез; неизвестно – отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто – сухость глаз; неизвестно – отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – глухота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение и повышение артериального давления (АД)1, нарушение сердечного ритма1, сердцебиение1, трепетание (предсердий или желудочков)1, снижение фракции выброса левого желудочка*, «приливы»; часто – сердечная недостаточность (хроническая)†, суправентрикулярная тахиаритмия†1, кардиомиопатия, артериальная гипотензия†1, вазодилатация; нечасто – перикардиальный выпот; неизвестно – кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – хрипы†1, одышка† , кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто – пневмония†, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот†; редко – пневмонит; неизвестно – интерстициальная болезнь лёгких, легочный фиброз†, дыхательная недостаточность†, инфильтрация легких†, острый отек легких†, острый респираторный дистресс-синдром†, бронхоспазм†, гипоксия†, снижение насыщения гемоглобина кислородом†, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диарея, рвота, тошнота, отек губ1, боли в животе, диспепсия, запор; часто – панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко – желтуха; неизвестно – печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – ладонно-подошвенный синдром, эритема, сыпь, отек лица1, алопеция, нарушение структуры ногтей; часто – акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница; неизвестно – ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, мышечная скованность1, миалгия; часто – артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – заболевание почек; неизвестно – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно – олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – воспаление молочной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – периферические отеки, астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит; часто –недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.

† – нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

1 – нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено.

* – нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Дисфункция сердца

Хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении трастузумаба и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших трастузумаб, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без трастузумаба), и у пациентов, получавших таксаны и трастузумаб последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами (2,0%).

Опыт использования трастузумаба в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении трастузумаба в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0,89% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 6,35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 83,1% случаев. Приблизительно 10% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии трастузумабом.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении трастузумаба в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерапии паклитакселом. Для монотерапии трастузумаба частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих трастузумаб одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/цикло- фосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих трастузумаб, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль.

Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли трастузумаб совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии трастузумаба, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением трастузумаба ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введение трастузумаба в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Трастузумаб в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Специальные исследования лекарственных взаимодействий трастузумаба у человека не проводились.

В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Фармакокинетические данные, полученные у женщин с HER2-положительным метастатическим РМЖ, предполагают, что экспозиция паклитаксела и доксо- рубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксо- рубицинол) не изменяется в присутствии трастузумаба при введении в нагру- зочной дозе (8 мг/кг или 4 мг/кг в/в), а затем в поддерживающей дозе (6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю в/в).

Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологи- ческая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.

Данные, полученные при изучении использования трастузумаба (4 мг/кг в нагрузочной дозе и 2 мг/кг раз в неделю, в/в, в поддерживающей) и доцетаксела (60 мг/м2) у японских пациенток с HER2- положительным метастатическим РМЖ, позволяют предположить, что одновременное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику однократно введенного доцетаксела.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него у японских пациентов мужского и женского пола с распространенным раком желудка предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба при его монотерапии (в нагрузочной дозе 4 мг/кг и поддерживающей 2 мг/кг каждую неделю, в/в) и концентраций трастузумаба при его использовании в комбинации с доцетакселом у японских пациенток с HER2-положительным метастатическим РМЖ каких-либо признаков, свидетельствующих о влиянии доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба, не найдено.

Сравнение фармакокинетических показателей у пациенток с HER2-положи- тельным метастатическим РМЖ при применении трастузумаба одновременно с паклитакселом и при применении трастузумаба в качестве монотерапии показывает, что индивидуальные и средние показатели минимальной сывороточной концентрации трастузумаба варьировали как в пределах одной группы, так и между группами, однако какого-либо очевидного эффекта от одновременного введения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не наблюдалось.

Совместное применение с анастрозолом не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами.

Признаков несовместимости между раствором трастузумаба и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, не наблюдалось.

Особые указания

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Гертикад® должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.

Гертикад® должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH, или ИГХ3+. Следует использовать точные и валидированные методы определения. В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших трастузумаб повторно после применения в адъювантной терапии.

Дисфункция сердца

Общие указания

Пациенты, получающие Гертикад® в качестве монотерапии или в комбинации с таксанами (например, паклитакселом), особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.

Больные, которым планируется назначение препарата Гертикад®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Гертикад® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Гертикад®, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии препаратом Гертикад®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии трастузумабом у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Гертикад®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Гертикад® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН.

У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения трастузумаба большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Не рекомендуется применять Гертикад® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и трастузумаба.

Ранние стадии рака молочной железы

Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Гертикад® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Гертикад® или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.

Лечение препаратом Гертикад® не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.

Адъювантная терапия

Не рекомендуется применять Гертикад® совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших трастузумаб после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения трастузумаба и таксанов, чем при последовательном использовании.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и трастузумабом).

Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии трастузумабом являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов. Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения трастузумабом и с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Гертикад® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксору- бицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Гертикад® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов. Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями. При применении трастузумаба совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов неоадъювантной терапии антрациклина- ми (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1,7%).

Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

При введении трастузумаба возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Для снижения риска возникновения этих явлений может быть использована премедикация. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует остановить введение и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию трастузумабом.

Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Гертикад®. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию трастузумабом.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения трастузумаба). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Нарушения со стороны легких

При применении трастузумаба в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как проявления инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

При применении Гертикад® у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать (инструкцию по утилизации см. выше).

Стерильная вода для инъекций, использующаяся для растворения содержимого флакона со 150 мг препарата, не содержит бензиловый спирт.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8 в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.